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La plataforma inmunomoduladora contra el Mieloma Múltiple

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El mieloma múltiple es el segundo cáncer hematológico más común. El primer paciente descrito con esta enfermedad se remonta a 1 844. Hasta 1 958 -más de un siglo después- no se descubrió el primer fármaco activo, melfalán. Y con la peculiaridad de que fueron científicos rusos los que lograron el hallazgo y, en plena Guerra Fría, lo publicaron en una revista científica estadounidense.

mieloma múltiple quiescenteComo recuerda Jesús San Miguel, coordinador del Grupo Español de Mieloma, en los siguientes 40 años no se produjeron avances: la supervivencia de los pacientes se mantenía estable en torno a los dos-tres años. Y, en el año 2 000 se descubrió que un inmunomodulador (IMID) como la talidomida tenía un efecto muy importante en el mieloma.

Apenas un año después se descubrió la utilidad de bortezomib, un inhibidor del proteasoma. A partir de ahí, comienza un proceso de éxito, ya que aparecieron dos IMID de segunda y tercera generación (lenalidomida y pomalidomida) e inhibidores del proteasoma de segunda y tercera generación, y anticuerpos monoclonales. En total, ocho fármacos nuevos que han permitido duplicar y triplicar la supervivencia de los pacientes”, destaca.

¿Por qué era tan difícil tratar el mieloma múltiple hace 20 años? Laura Rosiñol, adjunta del Servicio de Hematología del Hospital Clínico de Barcelona, recuerda que entonces no existían alternativas terapéuticas. Hace 20 años únicamente se disponía de la quimioterapia convencional. En el caso de los pacientes jóvenes (considerando como tales a los menores de 65 años), se administraba una poliquimioterapia y a continuación se les realizaba el trasplante autólogo.

Los esquemas de poliquimioterapia que se utilizaban eran el Vbmcp/VBAP (vincristina, BCNU, melfalán, ciclofosfamida, prednisona/vincristina, BCNU, adriamicina, prednisona) o el VAD (vincristina, adriamicina, dexametasona).

Para Marivi Mateos, la primera línea de tratamiento está cambiando casi cada año. Y lo que los pacientes reciban en esa primera línea va a influir en las siguientes líneas de tratamiento.

 

Los pacientes de edad avanzada se trataban con alquilantes (melfalán o ciclofosfamida) sin trasplante. La proporción de pacientes que alcanzaba una respuesta completa, particularmente en el caso de los pacientes de edad avanzada, era muy baja. Una vez los pacientes recaían de su enfermedad, la única opción era el retratamiento, ya que no existían otras alternativas terapéuticas.

Rosiñol subraya que la introducción de la talidomida  supuso una auténtica revolución. Por primera vez se demostró que era factible tratar una enfermedad oncológica, como el mieloma, con fármacos que no eran quimioterapia. De hecho, ya había estudios previos que demostraban que la talidomida tenía actividad anti-mieloma, pero debido a problemas de teratogenicidad que hubo con la talidomida se suspendieron todas las investigaciones y el fármaco quedó aparcado en un cajón.

Cuando se vio que la talidomida era eficaz, se abrieron nuevas vías de investigación. Tras la talidomida apareció el bortezomib y posteriormente los IMID de segunda y tercera generación. Se demostró que estos fármacos eran muy activos y que mejoraban los resultados obtenidos con la quimioterapia convencional. Además, al ampliar el arsenal terapéutico, tenemos muchas opciones de tratamiento de rescate. Hoy en día la mitad de los pacientes reciben más de tres líneas de tratamiento, (algunos pacientes llegan a recibir hasta diez líneas) mientras que antiguamente recibían una o dos líneas, y pocos llegaban a recibir tres líneas. En la actualidad, los nuevos fármacos han sustituido casi por completo a la quimioterapia convencional. Gracias a estos tratamientos más eficaces y a las múltiples opciones de las que disponemos para rescate, la expectativa de vida de estos pacientes se ha doblado en los últimos 20 años, subraya la experta.

Para Javier de la Rubia, jefe del Servicio de Hematología del Hospital Doctor Peset de Valencia, la utilidad de los IMID es clave porque sirven de plataforma para la combinación con muchos de los citados fármacos. Han permitido dos logros: por un lado, aumentar el número de alternativas terapéuticas y, por otro, al ser en general terapias muy eficaces, mejorar el pronóstico de los pacientes con mieloma. Son fármacos fundamentales en el manejo de estos enfermos, indica.

Tratamiento y edad

El algoritmo de tratamiento, a día de hoy, depende de la edad del paciente. Como detalla San Miguel, también director de Medicina Clínica y Traslacional de la Universidad de Navarra, en aquellos menores de 70 años, implica la administración de una inducción de un IMID y un inhibidor del proteasoma con corticoides con cuatro- seis ciclos. Posteriormente, un trasplante autólogo con melfalán en dosis muy altas, y luego de mantenimiento. En pacientes no candidatos a trasplante, el abordaje es similar, excepto que no se administra melfalán.

Otro aspecto que destaca es que los anticuerpos monoclonales han irrumpido con mucha fuerza en pacientes en recaída y ya están aprobados también en pacientes de nuevo diagnóstico.

El Grupo Español de Mieloma ha sido pionero en detección e intervención precoz en mielomas quiescentes, y en la búsqueda de criterios para predecir recaídas

El manejo en la actualidad es “complicado”, según María Victoria Mateos, hematóloga en el Hospital Universitario de Salamanca.

El motivo es que disponemos de numerosas opciones de tratamiento nuevas que tienen un desarrollo clínico acelerado que pasa de las fases avanzadas de la enfermedad a los pacientes en recaídas precoces e, incluso, en nuevo diagnóstico, repasa.

Este hecho condiciona que la primera línea de tratamiento esté cambiando prácticamente cada año o cada medio año. Y lo que los pacientes reciban en la primera línea va a influir de manera clara en las siguientes líneas de tratamiento. Como ejemplo, Mateos cita que los anticuerpos monoclonales anti-CD38 se incorporan a la primera línea, lo que va a influir en las opciones de rescate disponibles en la recaída.

Además, otra novedad que destaca esta experta es que el mieloma se trataba, de manera clásica, con inhibidores del proteasoma e IMID de primera y segunda generación. Posteriormente, se incorporaron los anticuerpos monoclonales anti-CD38 y, en los últimos años, nuevos fármacos con diferente mecanismo de acción. Y, por otro lado, nuevas estrategias de inmunoterapia, como los anticuerpos monoclonales biespecíficos (BiTE), los anticuerpos monoclonales conjugados y los linfocitos CAR-T.

Todas estas nuevas estrategias demuestran, hoy por hoy, que son eficaces en fases avanzadas de la enfermedad. El problema es cómo las vamos a incorporar al tratamiento general del paciente con mieloma. ¿Reemplazarán a los tratamientos convencionales o convivirán con ellos? Creo que, probablemente, convivirán. Y mientras no tengamos datos específicos de superioridad frente a los tratamientos convencionales, probablemente los anticuerpos monoclonales biespecíficos y los linfocitos CAR-T -que son muy prometedores- se utilizarán en fases precoces de la enfermedad en pacientes que no respondan a los tratamientos convencionales, augura Mateos.

 La introducción de la talidomida fue una revolución: demostró que se puede tratar una enfermedad oncológica con fármacos no quimioterápicos.

Otro aspecto que destaca es que el hecho de que las nuevas combinaciones lleguen pronto a la primera línea hará que un porcentaje de pacientes, probablemente pequeño, pueda considerarse potencialmente curado.

También debe reseñarse que nos movemos hacia un tratamiento cada vez más precoz del mieloma. Existen datos muy positivos y ampliaremos las opciones de tratamiento a pacientes a los que les podemos ofrecer una curación, concluye.

Otro reto pendiente es mejorar la eficacia de los regímenes de tratamiento. En este sentido, De la Rubia apunta que hay pacientes de mal pronóstico en los que, por diferentes características (una citogenética especial, presencia de enfermedad fuera de la médula ósea, aparición de complicaciones o de insuficiencia renal grave), estamos muy lejos de conseguir una eficacia anti-mieloma que sea realmente relevante.

Se calcula que este porcentaje de pacientes con citogenética de alto riesgo oscila entre el 15-18 % de los nuevos diagnósticos. Y, si se añaden factores menos comunes -como la presencia de enfermedad extramedular, puede decirse que uno de cada cuatro paciente tiene factores de mal pronóstico y, pese a que los resultados son mejores que hace años, siguen siendo insuficientes, subraya.

Rosiñol recuerda que no se conoce con exactitud cuál es el mecanismo patogenético del mieloma múltiple, pero se están investigando diferentes mecanismos involucrados en su desarrollo y se buscan fármacos que actúan sobre estas vías. Hoy en día disponemos de fármacos que actúan a diferentes niveles, como los inhibidores del proteasoma, los IMID, fármacos anti-bcl2, derivados de los alquilantes más potentes, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de la exportina….

 

Según expresa Javier de la Rubia, los IMID son claves por servir de plataforma para la combinación con otros fármacos y ser en general terapias muy eficaces que mejoran el pronóstico.

Para San Miguel, el abordaje se basará en un anticuerpo monoclonal, un inhibidor de proteasoma y un IMID. “Son tratamientos muy dirigidos y que, al estimular nuestro sistema inmune, son capaces de controlar la enfermedad. Todos estos fármacos tienen distintos grados de toxicidad: unos producen neuropatía periférica, otros mayor tendencia a las trombosis… Pero, afortunadamente, los conocemos muy bien y son muy manejables”, recuerda.

El Grupo Español de Mieloma centra sus esfuerzos en la detección e intervención precoz en mielomas quiescentes, en la búsqueda de criterios que permitan predecir recaída y poder hacer un tratamiento precoz. “En este ámbito, España ha sido pionera y los resultados se publicaron en el New England Journal of Medicine. Además, se está intentando conocer mejor la célula resistente y la célula circulante. De nuevo, los éxitos de la investigación del grupo español han llevado a cambiar los criterios de respuesta y poder demostrar que los pacientes tienen enfermedad residual negativa”, señala San Miguel.

Inmunoterapia y anticuerpos

Existe consenso en destacar que la otra gran vía de investigación es la inmunoterapia. Los anticuerpos monoclonales, ya se están utilizando plenamente en el tratamiento del mieloma, en monoterapia o en combinación con IMID o inhibidores del proteasoma.

Hay varios anticuerpos monoclonales en desarrollo. De hecho, los anticuerpos con especificidad anti-BCMA también están en fase avanzada de desarrollo y se están probando anticuerpos biespecíficos.

Por otra parte, la terapia celular con células CAR-T, que ha dado resultados excelentes en otras patologías como la leucemia aguda linfoblástica, también se está investigando en mieloma múltiple.

Para De la Rubia, se trata de una terapia muy prometedora, pero en fases incipientes en mieloma. Los ensayos incluyen pocos pacientes. Pero, viendo la velocidad de la investigación, es posible que podamos disponer de CAR-T de uso clínico a partir de 2021 o 2022. Tiene grandes posibilidades, pero debe manejarse bien para evitar crear una falsa expectación. Hay que ir paso a paso.

noviembre 30/2019 (Diario Médico)